Tradizionale oggetto di culto religioso legato alla devozione dell'immagine della Beata Vergine di S. Luca nonchè confortante approdo visivo per i bolognesi che rientrano in città, il santuario posto sul Colle della Guardia rappresenta uno dei simboli di Bologna.
Le oltre 600 arcate del portico collegano il santuario alla città e agevolano la processione che ogni anno dal 1433 conduce la bizantina Madonna con Bambino alla cattedrale durante la settimana dell'Ascensione. La parte terminale del percorso collinare, progettata da quest'ultimo, si caratterizza invece per la dinamica variazione di visuali e di punti di fuga fino alla visione finale del santuario.
L'avvio del percorso in salita è enfatizzato lungo via Saragozza dall'Arco del Meloncello.
La chiesa attuale viene realizzata dal Dotti tra 1723 e 1757 in sostituzione di una precedente chiesa quattrocentesca mentre le due tribune esterne sono concluse dal figlio Giovanni Giacomo nel 1774. In sintonia con la tradizione bolognese il volume esterno si presenta privo di decorazioni enfatiche e solenni e si caratterizza per la semplicità del profilo curvilineo su cui è impostata la cupola. Entro una planimetria ellittica gli spazi interni si dilatano a croce greca culminando nell'altare principale che precede la cappella della Vergine.